Μεταστατικό κακόηθες δερματικό μελάνωμα
Μία όχι τόσο θανατηφόρα πλέον νόσος
Του Θεοφάνη Ειρ. Φλώρου
Δημοσίευση στο περιοδικό της Βιοκλινικής Αθηνών
Το κακόηθες μελάνωμα αποτελεί την τρίτη συχνότερη δερματική κακοήθεια μετά το βασικοκυτταρικό και το πλακώδες καρκίνωμα του δέρματος. Αποτελεί, όμως, την πλέον επιθετική της μορφή. Προκαλείται κυρίως με τη χρόνια συσσώρευση γενετικών αλλοιώσεων (μεταλλάξεις) στο γονιδίωμα (DNA) των μελανοκυττάρων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της μελανίνης, ουσίας που δίνει το χαρακτηριστικό χρώμα στο δέρμα μας έπειτα από την έκθεση στο ηλιακό φως. Σπανιότερες αιτίες αποτελούν συγγενείς (κληρονομικές) αιτίες και σε κάθε ασθενή θα πρέπει να λαμβάνεται λεπτομερές ιστορικό.
Έως το 2011 αποτελούσε τη «μαύρη» τρύπα της ογκολογίας και θεωρούταν ίσως η πιο θανατηφόρα μορφή νεοπλασίας, με μέσο όρο επιβίωσης που δεν ξεπερνούσε τους 4-6 μήνες. Τη χρονιά εκείνη, όμως, η εισαγωγή ενός νέου τύπου ανοσολογικής θεραπείας, του ipilimumab (αναστολέας υποδοχέα CTLA4, ενός σημείου «ελέγχου» των Τ-λεμφοκυττάρων = ανοσοκαταστολή), σηματοδότησε την έναρξη μιας νέας εποχής με μακροχρόνιες υφέσεις της νόσου, που πλέον ξεπερνούν τη 10ετία σε περίπου 12%-15% των ασθενών. Την επόμενη 3ετία εισήχθη στην κλινική πράξη ένας έτερος αναστολέας σημείου ελέγχου (άξονας PD-1, nivolumab/pembrolizumab) με ακόμα καλύτερα αποτελέσματα (μακροχρόνια ύφεση σε περίπου 30%-35% των ασθενών).
Ο συνδυασμός των δύο ανωτέρω ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων, ο οποίος εγκρίθηκε την περασμένη χρονιά στην Ελλάδα, προσφέρει κλινική ανταπόκριση της νόσου σε >60% των ασθενών, ενώ το όφελος στη συνολική επιβίωση δεν έχει ακόμα καθοριστεί λόγω μη ωρίμανσης της μελέτης (τελευταία ανακοίνωση το υπολογίζει σε >30 μήνες, με ιδιαίτερο όφελος σε «κακής» πρόγνωσης ασθενείς με σπλαγχνικές μεταστάσεις ή αυξημένη τιμή LDH). Η τοξικότητα των ανωτέρω θεραπειών διαφέρει από αυτήν της κλασικής χημειοθεραπείας και συνίσταται σε εκδηλώσεις υπερδιέγερσης του ανοσοποιητικού ή σε «αυτοανοσία» με κύρια εμφάνιση ανεπάρκειας ενός ή και πολλαπλών ενδοκρινών αδένων, κολίτιδα (διάρροιες), ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα (αναπνευστική δυσχέρεια, ανεπάρκεια) κ.ά. Αναλόγως της λαμβανομένης αγωγής, η συχνότητα και κυρίως η βαρύτητα ποικίλλει (με μεγαλύτερη πιθανότητα στο συνδυασμό περίπου στο 10%). Η έγκαιρη αναγνώριση είναι ζωτικής σημασίας για τη σωστή αντιμετώπιση από τον κλινικό ιατρό διότι το ποσοστό νοσηρότητας/θνητότητας ανεβαίνει εκθετικά ακόμα και με την παρέλευση ωρών.
Η ανακάλυψη ύπαρξης στοχεύσιμης οδηγού μετάλλαξης BRAFV600 (η οποία προάγει την καρκινογένεση) στο περίπου 40%-45% των περιπτώσεων δίνει τη δυνατότητα αντιμετώπισης της νόσου με ειδικούς αναστολείς αυτής. Υπάρχουν διαθέσιμες συνδυαστικές στοχευτικές θεραπείες (dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib), οι οποίες επιτυγχάνουν κλινική ανταπόκριση της νόσου σε >70% των ασθενών με χρονικό διάστημα διατήρησης/ύφεσης έως και 3 έτη (τελευταία επικαιροποιημένα αποτελέσματα) σε υποκατηγορίες ασθενών (π.χ., μη αυξημένη τιμή LDH).
Νομοτελειακά όμως αναπτύσσεται αντίσταση του νεοπλάσματος και πρόοδος της νόσου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ανωτέρω θεραπειών είναι διαφορετικές και περιλαμβάνουν συνήθως εξάνθημα, πυρετό, διάρροια, αιματολογικές/βιοχημικές διαταραχές και πιο σπάνια σοβαρότερες εκδηλώσεις, όπως αρρυθμίες, διαταραχή όρασης και εμφάνιση νέων καρκίνων δέρματος (πλακώδες καρκίνωμα).
Η επιλογή της θεραπευτικής προσέγγισης αποτελεί ευθύνη του παθολόγου-ογκολόγου, ο οποίος θα πρέπει να είναι εκπαιδευμένος στην αντιμετώπιση του κακοήθους μελανώματος και την έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών των θεραπευτικών του παρεμβάσεων. Σε ασθενείς οι οποίοι δε φέρουν τη μετάλλαξη V600 της κινάσης BRAF, η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση ενός αναστολέα του άξονα PD-1 ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τον αναστολέα CTLA4. Η επιλογή πρέπει να γίνεται με βάση τη βαρύτητα της νόσου, την ύπαρξη βιοδεικτών ανταπόκρισης (LDH, έκφραση υποδοχέα PD-L1 κ.ά.), τα συνοδά νοσήματα και ιδίως την προδιάθεση ανάπτυξης αυτοανοσίας ή τη λήψη ανοσοκατασταλτικής αγωγής.
Σε περίπτωση φορείας της μετάλλαξης V600, η διαδοχικότητα των θεραπευτικών επιλογών (ανοσοθεραπεία και σε περίπτωση αποτυχίας στοχευτική θεραπεία ή το αντίστροφο) δεν έχει ξεκαθαρίσει και είναι αντικείμενο τρέχουσας κλινικής μελέτης. Την επιλογή θα πρέπει να κατευθύνει η κλινική κατάσταση υγείας του ασθενούς (performancestatus), τα συμπτώματα και κυρίως ο «χρόνος που είναι διαθέσιμος».
Σε γενικές γραμμές, η στοχευτική θεραπεία μπορεί να προσφέρει γρήγορη, εντυπωσιακή ανακούφιση από συμπτώματα (Lazaruseffect), νομοτελειακά όμως παροδικά, ενώ η ανοσοθεραπευτική προσέγγιση όψιμα (μέσος χρόνος ανταπόκρισης >8 εβδομάδες) αλλά πιο μακροχρόνια. Θα πρέπει να είναι κατανοητό ότι η στοχευτική θεραπεία απευθύνεται στα νεοπλασματικά κύτταρα (κυτταροτοξική), ενώ η ανοσοθεραπεία στην αποκατάσταση της δυνατότητας του αμυντικού μας συστήματος να «σκοτώνει» μόνο του τον καρκίνο, όπως φυσιολογικά, άλλωστε, γίνεται σε καθημερινή βάση.
Η προσπάθεια της ογκολογικής κοινότητας όχι μόνο στο μελάνωμα, αλλά σε κάθε κακοήθεια, επικεντρώνεται στην αποκατάσταση της δυνατότητας εξάλειψης της νόσου από το ίδιο το ανοσολογικό μας σύστημα. Έχουν ανακαλυφθεί περίπου 30-40 διαφορετικοί μηχανισμοί διαφυγής του καρκίνου από την ανοσολογική επιτήρηση, όμως στην κλινική πράξη διαθέτουμε μόνο τους ανωτέρω δύο για την αντιμετώπισή του (εκτός κλινικών μελετών). Στο προσεχές διάστημα, σίγουρα θα διαθέτουμε περισσότερα όπλα.
Η πρόοδος στην αντιμετώπιση του κακοήθους μελανώματος, το οποίο από την πλέον θανατηφόρα κακοήθεια προ 7ετίας έχει μεταβληθεί σε μία από τις πλέον αντιμετωπίσιμες, δεν μεταβάλλει το γεγονός ότι η βασικότερη ευθύνη όλων μας είναι η πρόληψη και ιδιαίτερα η αποφυγή έκθεσης στο έντονο ηλιακό φως ιδιαίτερα στην παιδική/εφηβική/πρώτη ενήλικη ζωή.
Η χρήση αντηλιακών δεν προστατεύει από την εμφάνιση μελανώματος, όπως έχει δείξει πλειάδα μελετών. Το ίδιο συμβαίνει και με την έκθεση σε τεχνητή UV ακτινοβολία (solarium, sunbeds). Το μελάνωμα συνήθως συμβαίνει σε μη προϋπάρχουσες μελαγχρωματικές βλάβες (σπίλοι) και η διάγνωση ιδιαίτερα σε περιοχές που είναι δύσκολα παρατηρήσιμες (ράχη, τριχωτό κεφαλής) σπανίως γίνεται έγκαιρα.